Η Monica δεν επιδιώκει να οικοδομήσει μια καριέρα που ενεργεί. Ήθελε να γίνει καλός δικηγόρος και, για να εισέλθει στο πανεπιστήμιο, εργάστηκε ως πρότυπο στην ηλικία των 16 ετών. Όμως, σύντομα της άρεσε η κοινωνική ζωή και αποφάσισε να συνεχίσει υπέρ της γοητείας, εγκαταλείποντας το όνειρό της να γίνει δικηγόρος.
Η Monica μιλούσε άπταιστα σε πολλές γλώσσες, όπως η αγγλική, η γαλλική, φυσικά η ιταλική και λίγο ισπανικά.
Ένας σοβαρός ρόλος πήρε το 1992, όταν της προσφέρθηκε να παίξει το ρόλο της νύφης του Dracula στην ταινία "Dracula". Μετά από αυτό το ρόλο, έλαβε νέες προσφορές από γνωστά στούντιο κινηματογράφου στην Ευρώπη και την Αμερική. Η επιτυχία της Monica έρχεται μετά το ρόλο στην ταινία "Διαμέρισμα" το 1996 και λαμβάνει το βραβείο "Cesar". Ήταν κατά τη διάρκεια της μαγνητοσκόπησης αυτής της ταινίας που γνώρισε Monica με τον μελλοντικό σύζυγό της Vincent Cassel. Έχει επίσης πρωταγωνιστεί στη γαλλική ταινία δράσης Doberman.
Από το 1997 έως το 1998, η Monica συμπρωτεύτηκε σε 7 σκηνές: "Stress", "Bad Tone", "How You Want Me", "Desire", "Δεν θα είναι διακοπές", "Σχετικά με αυτούς που αγαπούν", "Compromise". Αλλά σε αυτό το Bellucci δεν σταμάτησε, έλαβε νέες προτάσεις, αλλά δεν βιάστηκε να εμφανιστεί σε κάθε ταινία που προσφέρθηκε. Η Monica ήταν πολύ απαιτητική για τους προτεινόμενους ρόλους που της προσφέρθηκε. Επιλέγει μόνο τους ρόλους όπου θα μπορούσε να δείξει το ταλέντο της.
Γνωστή σε ολόκληρο τον κόσμο ως μοντέλο και ηθοποιός, η Monica εμφανίζεται στα καλύμματα των γυαλιστεριών περιοδικών. Η Bellucci έδειξε τελικά το ταλέντο της στην ταινία "Malena", καταγράφοντας τις καρδιές όλων των θεατών και των κριτικών. Για να σταματήσει σε ταινίες ενός είδους Monica ποτέ δεν ήθελε, έχοντας αποφασίσει να ενεργήσει σε ταινία σε μια βαριά ταινία "Πάθη του Χριστού".
Η Bellucci δεν σταματάει μέχρι τώρα και γυρίζεται σε διάφορες ταινίες, καθιστώντας μια πρώτης τάξεως ηθοποιός στο Χόλιγουντ.
Η Monica έγινε επίσης το πρόσωπο της εταιρείας Oriflame "Royal Velvet" και το πρόσωπο της καλλυντικής σειράς Dolce & Gabbana.